分子遺傳學(xué)綜述精選(九篇)
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第1篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
關(guān)鍵詞 綠豆；育種；分子遺傳學(xué)；展望
中圖分類號 S522 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1007-5739（2017）10-0039-02
Abstract Vigna radiata L. is an important economic crop used in medical and food industry.Breeding methods on Vigna radiata L. and genetic research progress were described.New ways and thoughts for reference were in prospect in this paper，including exploring of Vigna radiata L. germplasm resources and strengthenning of the Vigna radiata L. genetic studies. It provided theoretical basis and technical support for Vigna radiata L. breeding and genetic research，in order to improve the level of domestic Vigna radiata L. breeding and genetic research.
Key words Vigna radiata L.；breeding；molecular genetics；prospect
綠豆（Vigna radiata L.）屬于豆科，別名青小豆，因其顏色青綠而得名。綠豆在中國主要產(chǎn)區(qū)集中在黃河、淮河流域的平原地區(qū)[1]，生產(chǎn)經(jīng)歷了高―低―高的發(fā)展歷程。綠豆?fàn)I養(yǎng)豐富，可藥食兼用，又是食品工業(yè)的重要原料，有“食中佳品，濟世長谷”之稱[2]。
1 綠豆育種研究進(jìn)展
1.1 綠豆種質(zhì)資源的收集與評價
種質(zhì)資源是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、新品種選育、遺傳研究及生理生化研究的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。目前，全球收集和保存的綠豆種質(zhì)資源共有3萬余份，世界上最大的收集和保存機構(gòu)為亞洲蔬菜研究與發(fā)展中心亞洲區(qū)域中心[3]。1978年起，中國綠豆種質(zhì)資源的搜集、農(nóng)藝性狀鑒定和整理、保存被正式列入國家重點研究項目。由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院作物品種資源研究所組織各省、市、區(qū)的有關(guān)科研單位開展了綠豆種質(zhì)資源的收集、鑒定、保存和利用，從20多個省（市、自治區(qū)）共收集綠豆資源6 000余份，完成了逾5 600份品種農(nóng)藝性狀的鑒定，并列入《中國食用豆類品種資源目錄》[4-5]。種質(zhì)資源的收集是育種及資源深入研究的基礎(chǔ)。亞洲蔬菜研究與發(fā)展中心亞洲區(qū)域中心對收集的綠豆種質(zhì)資源的進(jìn)行分析與鑒定后，篩選出一批抗蟲、抗逆、農(nóng)藝性狀較好的優(yōu)質(zhì)資源[3]。中國對2 200余份資源進(jìn)行了抗病蟲、抗逆性鑒定及品質(zhì)分析[6]，建立了資源評價數(shù)據(jù)庫，為綠豆品種選育時親本的選擇提供了參考[7-8]。
1.2 綠豆育種研究概況
G豆新品種的選育主要采用系統(tǒng)選育、引種、雜交及誘變等常規(guī)方法。通過對地方綠豆品種資源的評價與鑒定，保留適合品種，并大面積推廣，這些鑒定的新品系有效地解決了當(dāng)?shù)鼐G豆育種及生產(chǎn)中存在的問題，如印度的抗病品系和高蛋白品系。引進(jìn)的品種可直接鑒定后進(jìn)行種植，如從AVRDC引進(jìn)的中綠1號、中綠2號等，對中國綠豆生產(chǎn)起到了極大的推動作用；引種還可豐富雜交親本的遺傳基礎(chǔ)，提高品種的綜合品質(zhì)，許多育成的新品種都是由引進(jìn)品種和地方品種雜交而來，如韓國裂葉品種Samgang、小粒品種Soseon[9-10]，巴基斯坦高產(chǎn)品種Ramzan[11]，中國品種豫綠2號、豫綠4號、冀綠9239、冀綠2號、濰綠1號等品種[12-14]，這些育成的新品種已成為當(dāng)?shù)氐闹髟云贩N。綠豆屬于自花授粉作物，人工雜交成功率較低，誘變育種是繼系統(tǒng)選育和雜交育種之后發(fā)展起來的一項新技術(shù)。1996年，中國學(xué)者對綠豆進(jìn)行了空間誘變研究，獲得了一批穩(wěn)定的綠豆變異品系[15]，科研人員利用γ射線誘變培育的晉綠豆2號適應(yīng)性廣且產(chǎn)量高[16]，Khan等[17]利用SA（疊氮化鈉）誘變出的綠豆生育期顯著縮短，后代群體產(chǎn)生了廣泛的變異。
2 綠豆分子遺傳學(xué)研究
2.1 綠豆分子標(biāo)記及遺傳圖譜的研究
分子標(biāo)記方面，由于前期綠豆分子遺傳學(xué)研究比較落后，RAPD、AFLP 等常用標(biāo)記方法應(yīng)用比較頻繁，但RAPD技術(shù)不穩(wěn)定，且RAPD和AFLP技術(shù)繁瑣且費用昂貴。因此，隨著技術(shù)的開發(fā)，基于PCR技術(shù)的標(biāo)記技術(shù)應(yīng)用越來越多，如SSR分子標(biāo)記技術(shù)。Kumar等[18]利用錨定PCR技術(shù)開發(fā)的SSR引物在綠豆基因組及綠豆近緣種中都能擴增出特異性條帶，故這些開發(fā)的引物也可用于親緣關(guān)系分析及近緣種間的比較作圖研究。孫 蕾等[19]為了找到與抗豆象基因連鎖的分子標(biāo)記，利用63個RAPD標(biāo)記和113個SSR/STS標(biāo)記分析群體，共找到了22個與抗性基因連鎖的分子標(biāo)記。綠豆遺傳連鎖圖譜的構(gòu)建及目標(biāo)基因的定位將有效縮短育種周期，為基因精細(xì)定位、基因克隆及分子定向修飾育種等奠定基礎(chǔ)。如Lambrides等[20]利用抗豆象野生種ACC41及栽培種Berkern后代群體構(gòu)建了2個綠豆遺傳連鎖圖譜。
2.2 綠豆相關(guān)基因克隆研究進(jìn)展
目前，綠豆基因克隆及研究工作已起步，但對綠豆轉(zhuǎn)基因的研究還不成熟。繆建錕等[21]利用綠豆葉片擴增出362 bp的綠豆防御素基因，對其進(jìn)行序列比對后將其構(gòu)建到植物表達(dá)載體中進(jìn)行遺傳轉(zhuǎn)化分析。Chen等[22]分離了綠豆Hsc70的cDNA，并在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平檢查了其表達(dá)水平，該基因?qū)儆诮M成型表達(dá)基因，主要在生長發(fā)育過程中起作用。
3 展望
綠豆已成為我國種植結(jié)構(gòu)調(diào)整及農(nóng)民脫貧致富的重要經(jīng)濟作物，國家已把綠豆列入現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系中，綠豆的育種研究也取得了顯著成效，但從近年來新品種選育情況來看，資源利用率還比較低，一些潛在的優(yōu)異資源還沒有被發(fā)掘出來。應(yīng)繼續(xù)加強綠豆種質(zhì)資源挖掘力度，繼續(xù)搜集和鑒定資源的遺傳多樣性，為綠豆育種提供特征明確的優(yōu)良種質(zhì)[23-24]。
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第2篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
【關(guān)鍵詞】基因診斷；單基因遺傳病；分子診斷；血友病
1基因診斷
基因診斷(gene diagnosis)又稱DNA診斷或分子診斷，通過從體內(nèi)提取樣本用基因檢測方法直接檢測基因結(jié)構(gòu)及其表達(dá)水平的改變，檢測病原體基因型，進(jìn)而判斷是否有基因異常或攜帶病原微生物，或利用分子生物學(xué)技術(shù)從DNA水平檢測人類遺傳性疾病的基因缺陷。應(yīng)用基因診斷技術(shù)可以針對已確診或擬診遺傳性疾病的患者及其家系成員，根據(jù)遺傳學(xué)的基本原理，通過分子生物學(xué)的實驗手段檢查被檢個體相關(guān)基因的異常，確定隱形攜帶者狀態(tài)及在癥狀出現(xiàn)前的疾病易感性等，從而達(dá)到臨床確診的目的。因此，基因診斷迅速在臨床診斷領(lǐng)域特別在遺傳病研究領(lǐng)域得到了較為廣泛的應(yīng)用。目前的基因診斷方法主要有核酸分子雜交、聚合酶鏈反應(yīng)及相關(guān)技術(shù)、DNA序列測定、DNA芯片、連鎖分析等。
2單基因遺傳病
單基因遺傳病是指由單個基因異常導(dǎo)致且以孟德爾方式遺傳的疾病，是我國常見出生缺陷的重要原因之一，較為常見且研究較多的有血友病、苯丙酮尿癥(PKU)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒌刂泻Ｘ氀鹊取３糠謫位蜻z傳病可通過手術(shù)加以矯正外，絕大部分遺傳病是致死、致殘、致畸性疾病，且目前均無法治療，進(jìn)行遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷，是避免致死、致殘、致畸性疾病胎兒出生的重要手段。
3基因診斷的應(yīng)用
3.1在B型血友病中的應(yīng)用
血友病B(hemophilia B)是因凝血因子Ⅸ(FlX)基因缺陷引起的x-連鎖隱性遺傳出血性疾病，在男性中的發(fā)病率約為1／30000，散發(fā)率可達(dá)患者總數(shù)的30％-50％[1]由于目前還不能根治，對于攜帶者和高危胎兒進(jìn)行基因診斷非常必要。血友病B基因缺陷類型十分繁多，基因缺陷包括缺失、插入和點突變，其中80％左右為單個堿基突變[2]。目前已發(fā)現(xiàn)的突變位點中，除了導(dǎo)致氨基酸序列改變的突變外，還發(fā)現(xiàn)不少的CpG區(qū)、剪切位點的突變[3]。常用于血友病B連鎖分析的方法有限制性片段多態(tài)性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)和短串聯(lián)重復(fù)序列分析，但在中國人群中具有多態(tài)性的酶切位點很少。王學(xué)鋒等[4]利用這6個短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）位點對8個血友病B家系進(jìn)行連鎖分析，診斷率達(dá)到99.99％。王莉等[5]在研究家系1和家系2中，發(fā)現(xiàn)分別有2個和3個位點可以提供信息，結(jié)果支持2例胎兒均未獲得風(fēng)險染色體，這與突變分析結(jié)果一致。連鎖分析適于有家族史的血友病B或無家族史但攜帶者明確的產(chǎn)前診斷，且實驗操作和結(jié)果分析相對簡單，適用臨床開展應(yīng)用，是一種快速和有效的基因診斷方法
3.2在地中海貧血中的應(yīng)用
地中海貧血是一組常染色體隱性遺傳病。它是由于珠蛋白基因突變，使珠蛋白生物合成受阻、產(chǎn)量不足或缺如所致。地中海貧血常見有兩種類型：α-地中海貧血和β-地中海貧血。β -地中海貧血是由于β珠蛋白基因突變導(dǎo)致β珠蛋白鏈合成障礙的慢性溶血性貧血。β珠蛋白基因位于11號染色體短臂(1lpl5)。絕大多數(shù)β-地中海貧血是由于基因發(fā)生點突變所致，少數(shù)為基因缺失所致。突變基因特異型擴增系統(tǒng)(amplification refractory mutation system)法能快速鑒別診斷β-地中海貧血，簡便可靠，可用于中國人非缺失型地中海貧血的基因診斷和產(chǎn)前診斷，便于基層單位應(yīng)用。α-地中海貧血是由于α-珠蛋白基因缺失或缺陷使α-珠蛋白鏈的合成受到部分或完全抑制而引起的遺傳性溶血性貧血在我國則以南方地區(qū)多見，如廣西、廣東、四川、云南等地。由于大部分α-地中海貧血是由于α-基因缺失所致，因此可運用基因診斷法對α-基因進(jìn)行檢查，針對α-地中海貧血的診斷具有重大的現(xiàn)實意義。基因診斷的探測目的物至少包括DNA和mRNA。Mullis建立PCR技術(shù)，多年來，這種技術(shù)在實際運用中發(fā)揮了重要的作用，為遺傳病的診斷提供了更加可靠的依據(jù)。PCR是利用DNA聚合酶等在體外條件下，催化一對引物間的特異DN段合成的基因體外擴增技術(shù)。Southern雜交是研究DNA圖譜的基本技術(shù)，在分析PCR產(chǎn)物和遺傳疾病診斷分析等方面有重要價值，它被認(rèn)為是分析α珠蛋白基因缺陷的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)每個突變位點的特異擴增帶來判斷結(jié)果，在診斷各種缺失型α-地中海貧血時便于臨床推廣[6]。
文婕等[7]引進(jìn)簡便、快速的多重PCR技術(shù)、PCR-RFLP方法和PCR-RDB法，可準(zhǔn)確地進(jìn)行地中海貧血基因診斷。用于地貧高危胎兒的產(chǎn)前診斷中，對預(yù)防重型患兒出生有較好的臨床價值。從112例疑似地貧的患者中檢出α-珠蛋白基因突變和β-珠蛋白基因突變患者共59例,研究表明，α-地貧95％以上為缺失型，其分子基礎(chǔ)主要是α-珠蛋白基因大片段缺失。限制性片段長度多態(tài)性(RFLP) 連鎖分析法[8]是用相應(yīng)的內(nèi)切酶對正常產(chǎn)物和突變產(chǎn)物進(jìn)行水解并電泳分離，從而檢測地貧基因。基因芯片診斷技術(shù)在核酸擴增的基礎(chǔ)上，采用熒光標(biāo)記及引物延伸的方法，可提高檢測結(jié)果的敏感性和特異性，由于基因芯片高通量特點，可將α、β地中海貧血基因診斷在一張芯片上完成，適用于大面積普查[9]。
3.3在苯丙酮尿癥中的應(yīng)用
苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）是兒科常見的氨基酸代謝病，因苯丙氨酸羥化酶基因突變導(dǎo)致PAH活性降低或喪失，過量苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用造成患兒嚴(yán)重智能障礙和繼發(fā)性癲癇。國內(nèi)外普遍開展的新生兒疾病篩查是診斷PKU的有效方法，而基因診斷較之生化篩查方法的優(yōu)勢在于能從DNA 水平了解病因，診斷特異性高，在個體發(fā)育的任何階段，任何有核細(xì)胞都可以進(jìn)行診斷，同時也為產(chǎn)前診斷和潛在新治療方法的研究提供依據(jù)。Sudha Kohli等[10]采用該多態(tài)標(biāo)記對一例PKU家系進(jìn)行分析，結(jié)果先證者遺傳了來自母親的致病的等位基因1，而胎兒則遺傳了來自母親的正常的等位基因2，從而對胎兒作出了確診。宋等［11］利用測序技術(shù)檢測了北方地區(qū)230例PKU患兒PAH 基因全部外顯子，發(fā)現(xiàn)75種不同的突變（94.6％），其中3種為新發(fā)現(xiàn)位點。基因診斷結(jié)果可能預(yù)知PKU的病情輕重程度，指導(dǎo)臨床分類和治療［12］。
3.4在肝豆?fàn)詈俗冃灾械膽?yīng)用
肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(Wilson's disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病。WD為目前少數(shù)可以治療的神經(jīng)遺傳病之一，患者如果能在發(fā)病早期或癥狀前期即被確診并得到及時治療，大多預(yù)后良好，反之，病情逐漸加重甚至危及生命[13]。雖然典型的WD患者根據(jù)特征性臨床表現(xiàn)及實驗室銅代謝檢查等不難診斷，但許多患者早期癥狀復(fù)雜多樣，極易被誤診為其他疾病[14]，銅代謝檢查又存在假陰性或假陽性結(jié)果[15]，因此，本病的早期診斷特別是癥狀前期和產(chǎn)前診斷較為困難。近年來，伴隨基因組計劃出現(xiàn)和發(fā)展起來的DNA微陣列技術(shù)以其固有的小型化、并行性和高通量等特點，在生物分子信息獲取，特別是生物基因組的再測序、基因多態(tài)性的信息檢測和基因表達(dá)監(jiān)測等方面得到了快速的發(fā)展和應(yīng)用。DNA微陣列技術(shù)與WD基因高度遺傳異質(zhì)性的特點相契合，是一種極具潛力的WD基因檢測工具。2003年，Baner等[16]采用等位基因特異性封閉探針(allele-specific padlock probes)結(jié)合DNA微陣列技術(shù)對75例歐美裔WD患者13個基因突變及多態(tài)位點進(jìn)行檢測，經(jīng)DNA測，序結(jié)果證實其準(zhǔn)確率達(dá)100％。首次證實了該技術(shù)用于WD基因診斷的可行性。Harmut等開發(fā)了一種可以檢測60種WD基因突變的DNA微陣列芯片，但仍不能包含一些少見的和新發(fā)現(xiàn)的突變[17]。因此，該技術(shù)目前尚處于研究探索階段，加之建立DNA微陣列技術(shù)平臺投入不菲，其面向臨床應(yīng)用尚需待以時日。
4結(jié)語
隨著“人類基因組計劃”的完成和“后基因組計劃”的實施(即是對基因功能的研究和基因與人體疾病關(guān)系的研究)，分子生物學(xué)技術(shù)將會越來越普及、方便地運用到基因診斷領(lǐng)域。現(xiàn)代生物科學(xué)和其他學(xué)科技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，在不久的將來，即可把所有的基因都固定于1塊芯片上時，就成了一塊多基因疾病檢測的萬能芯片，它可適用于任何多基因疾病的檢測，為臨床檢測工作帶來極大的便利。總之，分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的飛速發(fā)展必將極大的促進(jìn)基因診斷技術(shù)的進(jìn)步。有理由相信，以基因診斷為基礎(chǔ)的基因治療必將成為人類治療自身疾病的主流技術(shù)，并極大地促進(jìn)人類衛(wèi)生事業(yè)的進(jìn)步。
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第3篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
1散發(fā)性CSVD與VaD相關(guān)的遺傳學(xué)研究
流行病學(xué)研究證實，高血壓、糖尿病、高脂血癥、同型半胱氨酸血癥、C反應(yīng)蛋白增加、纖維蛋白原升高、吸煙、肥胖、呼吸睡眠暫停、長期慢性感染、卒中、反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性心臟病等是血管病變的危險因素，也是CSVD與VaD共同的危險因素?。對CSVD和VaD的危險因素進(jìn)行遺傳學(xué)研究，進(jìn)而對其進(jìn)行有效干預(yù)和一級預(yù)防對避免卒中和VaD具有重要意義。
基金項目：國家自然科學(xué)基金（1160472)；廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目：（桂科攻1550054-5)；柳州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃：（201F010401)11脂質(zhì)代謝異常脂質(zhì)代謝異常是CSVD和VaD的共同危險因素。分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇從頭合成的調(diào)節(jié)劑--固醇轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1等位基因攜帶者患癡呆的風(fēng)險更高；在癡呆患者中，膽固醇"24S-羥化酶的水平有顯著改變M。而在CSVD中，高膽固醇水平對于腦小血管的影響顯而易見，其直接促成腦血管的脂質(zhì)透明變性,進(jìn)而引起腦的小血管病變M。
另外一個與癡呆相關(guān)的基因是載脂蛋白E4(apolipopro-teinE4,apoE4)的等位基因，它與其他風(fēng)險因素協(xié)同作用直接影響CSVD。上海的一項調(diào)查研究證實，VaD患者apoE4出現(xiàn)的頻率顯著高于正常對照組6。另一項研究表明，apoE4的基因多態(tài)性與20%的VaD有關(guān)。一項關(guān)于中國人VaD與apoE4關(guān)聯(lián)性的薈萃分析表明，apoE4基因多態(tài)性與中國VaD患者的發(fā)病相關(guān),研究還指出apoE4的等位基因增加患VaD的風(fēng)險，而apoE的等位基因有防止VaD的作用。
基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs)的功能是重構(gòu)組織損傷和修復(fù)過程中的細(xì)胞外基質(zhì)。目前為止，此家族有名成員與VaD相關(guān)。與VaD相關(guān)的MMP4基因啟動子位于（1G/2G,-1607bp),由于鳥嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在（2G2G和1G2G),進(jìn)而增強轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的活性[1647]。研究表明，與AD患者及正常對照組相比,VaD患者腦脊液中MMP~9的水平明顯升高,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，MMPs的三種啟動子位點合并基因型能增強VaD的易患性。
12血管血壓因素腦血管出血或梗死與患者的凝血功能息息相關(guān)，纖維蛋白原和凝血因子在其中扮演著重要角色。纖維蛋白原基因多態(tài)性基因型A與梗死風(fēng)險相關(guān)，隨著纖維蛋白原水平的升高，VaD的風(fēng)險明顯升高。研究表明，纖維蛋白原基因啟動子A等位基因?qū)⒃黾忧幌缎阅X梗死的風(fēng)險。在凝血因子MVal4Leu的多態(tài)性研究中，M的纈氨酸等位基因通過增加纖維蛋白的溶解阻力，增加血栓形成風(fēng)險。凝血因子V、凝血酶原、纖維蛋白原、纖溶酶激活物 以及其他蛋白抑制劑與非遺傳性小血管梗死和VaD的風(fēng)險相關(guān)62。白細(xì)胞介素6和細(xì)胞間黏附分子1基因的多態(tài)性與缺血性腦梗死顯著相關(guān)，其組合更增加了缺血性腦梗死的發(fā)生風(fēng)險2。血管內(nèi)皮型一氣化氮合酶有增加不完全皮質(zhì)下梗死和VaD的風(fēng)險。關(guān)于血管內(nèi)皮型一氣化氮合酶基因型G94T和94TT的多態(tài)性研究表明，兩者與亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的C677TT多態(tài)性及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型協(xié)同關(guān)聯(lián),增加缺血性腦梗死的風(fēng)險，可與高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等進(jìn)一步產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型與不完全皮質(zhì)下梗死及VaD的發(fā)病相關(guān),認(rèn)為其是腦白質(zhì)病變的獨立危險因素，與腦白質(zhì)的改變以及認(rèn)知功能衰退密切相關(guān)M。此外,MTHFR的C677TT基因型與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的D/D基因型表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。但目前關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶D/D基因型與腦卒中及VaD的研究尚存在爭議,這可能是由種族差異或其他協(xié)同因素造成的,也可能是樣本量的問題。
1炎癥與氣化應(yīng)激因素同型半胱氨酸水平的升高可產(chǎn)生過多的活性氣并抑制一氣化氮合酶，進(jìn)而造成血管功能障礙；同時同型半胱氨酸又促進(jìn)脂蛋白a與纖維蛋白結(jié)合，產(chǎn)生自由基,促進(jìn)低密度脂蛋白氣化，進(jìn)一步導(dǎo)致卒中發(fā)作和VaD發(fā)生。
MTHFR是同型半胱氨酸代謝的主要酶類之一。MTHFRC677T的多態(tài)性與年輕患者的腦缺血相關(guān),其TT型基因與無癥狀腦梗死及腦白質(zhì)病變相關(guān)2。
血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1是白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移的關(guān)鍵介質(zhì),其基因的多態(tài)性是冠狀動脈疾病與血清血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1水平的共同風(fēng)險因素，其水平的升高增加了腦梗死的風(fēng)險,可能與VaD發(fā)病及再次加重相關(guān)。
谷胱甘肽-轉(zhuǎn)移酶1具有抗氣化應(yīng)激作用，其外顯子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的兩個錯義突變。研究表明，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶1Ala140Asp多態(tài)性降低了酶的活性，降低了抗氣化應(yīng)激的作用，增加了腦梗死和VaD的易患風(fēng)險。
14其他研究證實,新發(fā)現(xiàn)的17q25基因位點與缺血性卒中的白質(zhì)高信號相關(guān),特別是與rs994的多態(tài)性有關(guān)。同時此研究進(jìn)一步說明，17q25單核苷酸的多態(tài)性與腔隙性腦梗死并無關(guān)聯(lián)。雖然17q25基因位點與白質(zhì)高信號有關(guān)，但并不是通過責(zé)任血管和小血管促進(jìn)梗死發(fā)生，具體原因還未見相關(guān)報道。
最近的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究也未發(fā)現(xiàn)VaD與散發(fā)性CSVD間存在確定的遺傳關(guān)聯(lián)。研究表明，腫瘤壞死因子基因的啟動子（C-770T的T序列和TTGAT)表達(dá)的降低可增加女性患VaD的易患性。非受體酪氨酸激酶SYK基因的內(nèi)含子的rs290227多態(tài)性增加患VaD風(fēng)險。對血小板白細(xì)胞C激酶底物同源性結(jié)構(gòu)域B家族2成員的相關(guān)性研究也傾向于其對VaD有遺傳易患性。
2單基因遺傳性CSVD與VaD的遺傳學(xué)研究
單基因遺傳性CSVD主要有家族性淀粉樣腦血管病(familialcerebralamyloidangiopathy,FCAA)、伴有皮質(zhì)下梗死
和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoen-cephalopathy,CADASIL)、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebralautosomalrecessivearteri-opathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARA-
SIL)、伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管病、彌漫性軀體性血管角化瘤病等。
FCAA是一種因淀粉樣蛋白積聚在血管壁導(dǎo)致的卒中和VaD,其至少包括以下幾種類型：荷蘭型，是由第21號染色體APP695基因的61位密碼子發(fā)生了G-C的單一位點突變；冰島型，位于20p112的CC基因外顯子CTG突變?yōu)镃AG,并存在限制性內(nèi)切酶識別位點的缺失；此外還有Flemish突變、北極型突變、愛何華型突變等。散發(fā)性FCAA主要與載脂蛋白E基因、早老素基因、a抗糜蛋白酶基因、腦啡肽酶基因、Ap降解酶以及轉(zhuǎn)錄生長因子h等的基因突變有關(guān)。
CADASIL的致病基因是Notch基因，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)190多種Notch基因多態(tài)性與CADASIL有關(guān)。Notch基因位于表皮生長因子受體的串聯(lián)重復(fù)區(qū)，其基因突變導(dǎo)致半胱氨酸殘基的增益和損失,影響血管平滑肌功能和血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，導(dǎo)致這些血管平滑肌細(xì)胞凋亡缺陷，影響微血管功能，繼發(fā)神經(jīng)元損傷。
CARASIL的主要癥狀與CADASIL相似,半數(shù)患者有卒中發(fā)作,而無卒中癥狀的患者主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腦功能損害，也可出現(xiàn)精神癥狀。研究表明，HTRA1基因突變與CARASIL
有關(guān)。
伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管疾病主要有種類型，其中遺傳性視網(wǎng)膜病未見有癡呆病例報道；伴視網(wǎng)膜■腎病^卒中的遺傳性內(nèi)皮細(xì)胞病雖有卒中癥狀,但也未見癡呆病例報道；大腦視網(wǎng)膜血管病有卒中和癡呆癥狀。三者的致病基因均定位于p211~p21,屬常染色體顯性遺傳。目前研究認(rèn)為，伴視網(wǎng)膜病的遺傳性小血管疾病致病基因位于p211~p21的DS157~DS564區(qū)域，具點尚未見報道。
彌漫性軀體性血管角化瘤病的臨床癥狀幾乎遍布全身各個臟器,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為卒中、感覺性神經(jīng)性耳聾以及VaD,其是一種性連鎖遺傳性疾病，是位于Xq22位點的a^半乳糖苷酶A基因突變,導(dǎo)致溶酶體X^半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB在全身各個系統(tǒng)的血管異常表達(dá)。彌漫性軀體性血管角化瘤病的基因突變主要是a^半乳糖苷酶A的單錯義突變、插入、重復(fù)和復(fù)合重整。
第4篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
關(guān)鍵詞：阿爾茲海默；基因因素；易感基因
阿爾茨海默病（Alzheimers'disease，AD）是一種一種進(jìn)行性認(rèn)知功能減退的神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生于老年人群，是老年認(rèn)知衰退的首要病因，因此俗稱為"老年性癡呆"。隨著世界人口老齡化現(xiàn)象的加劇，在發(fā)達(dá)國家，AD已成為僅次于心血管病、腫瘤和卒中而位居第4位的致死原因，由此而帶來的家庭和社會問題也越來越多的受到人們的關(guān)注。2013年12月，國際老年癡呆癥協(xié)會公布了一項最新統(tǒng)計報告，當(dāng)前全球有AD患者4400萬，預(yù)計在2030年患者人數(shù)將達(dá)到7600萬，2050年可能會飆升至1.35億。而此前，英國《新科學(xué)家》周刊曾報道，中國AD患者數(shù)量全球居首。
鑒于阿爾茲海默病治療的巨大市場空間，全球有近二百家公司躋身于這一領(lǐng)域，其中不乏像輝瑞、強生、Baxter國際這樣的大公司，然而目前仍未有療效極佳的藥物問世。例如，強生與輝瑞聯(lián)合研發(fā)的阿爾茨海默病免疫治療藥物bapineuzumab靜脈注射液以及Baxter國際的Gammagard都在III期試驗因未達(dá)到預(yù)期療效而被終止。研究一致表明對于AD進(jìn)行早期干預(yù)，可以有效的延緩AD的發(fā)病進(jìn)程。因此探究AD的發(fā)病原因，有效對其進(jìn)行干預(yù)是目前研究的熱點。一般認(rèn)為AD是遺傳基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而遺傳在阿爾茨海默病發(fā)病中起重要作用。
目前臨床上根據(jù)發(fā)病年齡的早晚，以65歲為界限，把AD劃分為兩種類型：早發(fā)型家族性AD（early onset AD，EOAD）和晚發(fā)型AD（late onset AD，LOAD），二者的遺傳特性亦有區(qū)別[1]。前者呈孟德爾常染色體顯性遺傳，目前研究表明前淀粉樣蛋白基因（amyloid precursor protein，APP）、早老素1基因（presenilin1，PS1）和早老素2基因（presenilin 2，PS2）與早發(fā)性家族性 AD的發(fā)病密切相關(guān)[2]；后者占AD總?cè)藬?shù)的90%以上，為多基因遺傳疾病，其遺傳性更為復(fù)雜和異質(zhì)，對報道的一些與相關(guān)性較大的LOAD易感基因綜述如下：
1載脂蛋白E（APolPiporoteniE，APoE）
既往的AD連鎖分析和近年的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide AssociationStudies，GWAS）500多種LOAD的風(fēng)險基因，但目前，只有位于19號染色體上的ApoEε4等位基因確定為LOAD發(fā)病易感基因[3] ApoE是載脂蛋白的重要一個類型，主要參與機體的脂代謝，是膽固醇通過通過血腦屏障從腦步清除的的重要載體[4]。它的功能缺陷會直接導(dǎo)致脂代謝的紊亂。ApoE共有3個等位基因：ε2、ε3和ε4，其中ε3頻率最高，這3個等位基因不同組合可組成ApoE基因6中不同的基因型（ε2/2、ε2/3、 ε2/4、ε3/3、ε3/4、ε4/4）。在不同國家和不同種族人群中開展大量相關(guān)研究，均證實ApoEε4等位基因為LOAD的危險因素，增加攜帶者發(fā)病風(fēng)險，提前發(fā)病年齡且呈劑量依賴性。在EOAD亦發(fā)現(xiàn)同樣特點。然而，這一基因多態(tài)性不能解釋所有的遺傳易感性，約50% ApoEε4等位基因攜帶者并不發(fā)展為 LOAD，而近40% LOAD患者并不攜帶 ApoEε4等位基因。因此，尋求其他的易感基因，對于將來AD的基因診斷和治療至關(guān)重要。
2聚集素基因（clusterin gene，CLU）
早在上世紀(jì)90年代，即有研究者提出CLU可能為潛在AD易感基因。clusterin 是腦內(nèi)一種重要的糖蛋白，由神經(jīng)元和星形細(xì)胞分泌，基因具有與APoE相似的生物學(xué)功能。隨著分子遺傳領(lǐng)域的發(fā)展，2009年歐洲兩項大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)性研究均表明CLU基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與LOAD發(fā)病相關(guān)， 而且與ApoE不存在交互作用。SNP位點定位在rslll3600，這項結(jié)論在高加索人群和亞洲人群中都得到驗證[5]。
3線粒體外膜轉(zhuǎn)移酶40（translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog ，TOMM 40 ）
TOMM 40做為近幾年阿爾茲海默易感基因研究的熱點，在于它不僅可以較準(zhǔn)確預(yù)測AD病例，還可以確定病癥出現(xiàn)的年齡。有研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，TOMM 40基因的攜帶連續(xù)T堿基的長度所形成的基因多態(tài)性對應(yīng)的患者發(fā)病年齡有所不同[6]，TOMM 40基因多態(tài)性可增加AD的易感性。例如一個人若遺傳到從他父母的攜帶著長T 的Tomm40和ApoEε3，那他患上AD的時間可能會是60歲。如果他們遺傳的是一個短T形式的Tomm40，那么患老年癡呆癥的年齡會推遲到70歲。如果他們從父母那里遺傳的兩個都是短T形式的Tomm40則意味著攜帶者可能將永遠(yuǎn)不會患AD。武田（Takeda）及合作伙伴Zinfandel制藥在波士頓舉行2013年阿爾茨海默氏癥協(xié)會國際會議（AAIC）上公布了一項新研究的數(shù)據(jù)，透漏聯(lián)合研發(fā)的關(guān)于阿爾茲海默癥的生物標(biāo)記物TOMM40研究進(jìn)展順利，正開發(fā)用于識別在未來5年內(nèi)呈現(xiàn)AD的高風(fēng)險個體。該生物標(biāo)記物目前能夠有70%～80%的概率正確預(yù)測阿爾茲海默癥的病情發(fā)展。
4編碼2型髓樣細(xì)胞（triggering receptor expressed on myeloid cells TREM2）觸發(fā)受體的基因
在2012年11月14日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上，科學(xué)家們發(fā)表了一項有關(guān)AD易感基因的新報告，該報告提示一種TREM2基因罕見變異型R47H參與了LOAD的病理過程。研究人員通過對2.5萬余人的先關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)了這一罕見變異與阿爾茨海默氏癥高風(fēng)險之間的聯(lián)系[7]。諾丁漢大學(xué)人類基因組學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Kevin Morgan教授說："到目前為止看到與這一新突變相關(guān)的疾病風(fēng)險是最大的。"
5磷脂酶D3（phospholipase D3，PLD3）
由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，通過一項全基因組測序技術(shù)，確定PLD3的罕見突變可將個體生命后期形成阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險提高2倍[8]。這項研究發(fā)表在2013年12月11日的《自然》（Nature）雜志上。在實驗室開展的另一項研究表明PLD3是通過調(diào)控生成淀粉樣蛋白的基因的活性，來影響阿爾茨海默氏癥風(fēng)險。
隨著老年社會的到來，AD給個人、家庭和社會帶來的影響也日漸突出。但是，臨床上暫時沒有行之有效的藥物。臨床證據(jù)表明：目前AD不可治愈，但是不代表其不可治療。提前或發(fā)病初期進(jìn)行干預(yù)治療，是目前治療阿爾茲海默最有效的措施。然而，AD起病隱蔽，大多患者到醫(yī)院診治時已經(jīng)錯失治療的最佳時期，因此，明確其發(fā)病機理、探索早期高效診斷方法是應(yīng)對 AD 的關(guān)鍵。研究阿爾茨海默病的遺傳易感基因?qū)τ陂_展人群的預(yù)防、防止和延緩AD的發(fā)生具有重要意義。
參考文獻(xiàn)：
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第5篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
不孕癥是一種常見的婦科疾病。有正常性生活，未經(jīng)避孕一年未妊娠者，稱為不孕癥（infertility）。未避孕而從未妊娠者稱為原發(fā)性不孕;曾有過妊娠而后未避孕連續(xù)一年不孕者稱為繼發(fā)性不孕。不孕癥發(fā)病率因國家、民族和地區(qū)不同存在差別。我國不孕癥發(fā)病率7%-10%。反復(fù)流產(chǎn)和異位妊娠而未獲得活嬰，目前也屬于不孕不育范圍。[1]
不孕癥是世界性的健康問題，關(guān)系著家庭社會的穩(wěn)定與和諧，因此越來越受到了醫(yī)學(xué)界的重視。筆者查閱了近年來的文獻(xiàn)成果，將女性不孕癥的研究治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。
1病因病機
引起不孕癥的因素有很多，可能在女方、男方或男女雙方。女方因素約占40%，男方因素占30%-40%，男女雙方因素占10%-20%。[2]本文主要討論女方因素。女性不孕因素以排卵障礙和輸卵管因素居多。
1.1 排卵障礙[3]占不孕癥的25%-35%。排卵功能紊亂導(dǎo)致不排卵，主要原因有：①下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，包括下丘腦、垂體器質(zhì)性病變或功能障礙。②卵巢病變，如先天性卵巢發(fā)育不良、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢功能性腫瘤、卵巢不敏感綜合征等。③腎上腺及甲狀腺功能異常也能影響卵巢功能。
1.2輸卵管因素：輸卵管阻塞或輸卵管通而不暢約占女性不孕因素的1/2[4]。慢性輸卵管炎引起傘端閉鎖或輸卵管黏膜破壞，可使輸卵管完全阻塞導(dǎo)致不孕。此外，輸卵管發(fā)育不全、盆腔炎性疾病后遺癥、子宮內(nèi)膜異位癥也可導(dǎo)致輸卵管性不孕。[5]
1.3子宮和宮頸因素：子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜結(jié)核、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等均能影響受精卵著床，導(dǎo)致不孕。宮頸黏液分泌異常、支、衣原體導(dǎo)致的宮頸炎癥及宮頸黏液免疫環(huán)境異常，影響通過，均可造成不孕。[6]
2 女性不孕的常規(guī)治療
女性不孕癥的常規(guī)治療一般根據(jù)病患的具體情況，從治療生殖道器質(zhì)性病變、誘發(fā)排卵和免疫性不孕的治療三方面著手。
2.1 治療生殖道器質(zhì)性病變
2.1.1輸卵管慢性炎癥及阻塞的治療
2.1.1.1一般療法：對卵巢功能良好、生育要求不迫切的年輕患者先試行保守治療，口服藥物同時配合超短波、離子透人等促進(jìn)局部血液循環(huán)，有利于炎癥消除。[7]
2.1.1.2輸卵管成形術(shù)：對輸卵管不同部位阻塞或粘連可行造口術(shù)、整形術(shù)、吻合術(shù)以及輸卵管子宮移植術(shù)等，應(yīng)用顯微外科技術(shù)達(dá)到輸卵管再通目的。對較大的輸卵管積水，目前主張切除或結(jié)扎，阻斷積水對子宮內(nèi)膜環(huán)境造成的干擾，為輔助生殖技術(shù)創(chuàng)造條件。[8]
2.1.1.3輸卵管內(nèi)注藥：用地塞米松磷酸鈉注射液5mg，慶大霉素4萬U，加于0.9%氯化鈉注射液20ml中，在150mmHg壓力下經(jīng)宮腔緩慢注人，能減輕輸卵管局部充血、水腫，溶解或軟化粘連。應(yīng)于月經(jīng)干凈2-3日后進(jìn)行。[9]
2.1.2卵巢腫瘤：有內(nèi)分泌功能的卵巢腫瘤可影響卵巢排卵;較大卵巢腫瘤可造成輸卵管扭曲，導(dǎo)致不孕。對性質(zhì)不明的卵巢腫瘤傾向于手術(shù)探查，剔除或切除并明確性質(zhì)后進(jìn)行不孕治療。[10]
2.1.3子宮病變：子宮黏膜下肌瘤、內(nèi)膜息肉、子宮縱隔、宮腔粘連等影響宮腔環(huán)境，干擾受精卵著床和胚胎發(fā)育，可行宮腔鏡進(jìn)行切除、粘連分離或矯形手術(shù)。較大子宮肌瘤影響子宮形態(tài)，可致習(xí)慣性流產(chǎn)，應(yīng)予剔除。[11]
2.1.4子宮內(nèi)膜異位癥：首診應(yīng)進(jìn)行腹腔鏡診斷和治療后輔以抗雌激素藥物治療，重癥和復(fù)發(fā)者應(yīng)考慮輔助生殖技術(shù)幫助妊娠。[12]
2.2 藥物誘發(fā)排卵
在不孕癥的治療中，常用的誘發(fā)排卵藥物包括氯米芬、絨促性素和澳隱亭。[13] [14] [15]
2.2.1氯米芬（domiphene）：為誘發(fā)排卵首選藥物。適用于體內(nèi)有一定雌激素水平者和下丘腦-垂體軸反饋機制健全的患者。月經(jīng)周期第5日起，每日口服50mg（最大劑量達(dá)150mg/日），連用5日，3個周期為一療程。排卵率達(dá)80%，妊娠率為30%一40%。用藥后應(yīng)行超聲排卵監(jiān)測，卵泡成熟后用絨促性素（hCG）5000U一次肌注，36-40小時后自發(fā)排卵。排卵后加用黃體酮20-40mg/d或hCG2000U，隔3日一次肌注，進(jìn)行黃體功能支持。
2.2.2絨促性素（hCG）：結(jié)構(gòu)與LH極相似，常在促排卵周期卵泡成熟后一次注射5000-10000U，模擬內(nèi)源性LH峰值作用，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和排卵發(fā)生。
2.2.3尿促性素（HMG）：系從絕經(jīng)后婦女尿中提取，又稱絕經(jīng)促性素，75U制劑中含F(xiàn)SH和LH各75U，促使卵泡生長發(fā)育成熟。于周期第2-3日起，每日或隔日肌注HMG75-150U，直至卵泡成熟。用藥期間需B型超聲和血雌激素水平監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，卵泡發(fā)育成熟后hCG5000-1000OU一次肌注，促進(jìn)排卵及黃體形成。
2.2.4黃體生成激素釋放激素（LHRH）：為下丘腦分泌的一種激素。LHRH脈沖療法適用于下丘腦性無排卵。采用微泵脈沖式靜脈注射，脈沖間隔90分鐘，連續(xù)脈沖用藥17-20日可獲較好排卵率和妊娠率。
2.2.5澳隱亭：屬多巴胺受體激動劑，能抑制垂體分泌催乳激素（PRL）。適用于高泌乳素血癥導(dǎo)致排卵障礙者。從1.25mg/d開始，酌情加量到2.5mg/d，分兩次口服，催乳激素降至正常水平后繼續(xù)用藥1-2年，每3-6個月復(fù)查血清PRL水平。恢復(fù)排卵率為75%-80%，妊娠率為6O%。
2.3 免疫性不孕的治療
因抗抗體陽性與不育關(guān)系尚不確定，目前缺乏肯定有效的治療方法和療效指標(biāo)。對抗磷脂抗體綜合征陽性的自身免疫性不育患者，應(yīng)在明確診斷后，采用潑尼松每次10mg，每日3次，加阿司匹林80mg/d，孕前和孕中期長期口服，防止反復(fù)流產(chǎn)和死胎發(fā)生。[16]
3 輔助生殖技術(shù)
輔助生殖技術(shù)（ART）是指在體外對配子和胚胎采用顯微操作技術(shù)幫助不孕夫婦受孕的方法，包括人工授精、體外受精-胚胎移植、卵細(xì)胞漿內(nèi)單注射及其他衍生技術(shù)等。
3.1人工授精
人工授精（Al）是將通過非方式放人女性生殖道內(nèi)使其受孕的一種技術(shù)。包括使用丈夫人工授精（AIH）和用供精者人工授精（AID）。按國家法規(guī)，目前AID來源一律由衛(wèi)生部認(rèn)定的人類庫提供和管理。目前臨床上較常用的人工授精方法為宮腔內(nèi)人工授精：將洗滌處理后去除精漿，取0.3-0.5ml懸浮液，在女方排卵期間通過導(dǎo)管經(jīng)宮頸管注人宮腔內(nèi)授精。人工授精可在自然周期和促排卵周期進(jìn)行，在促排卵周期中可能有2個以上卵子排出，導(dǎo)致多胎妊娠發(fā)生率升高和發(fā)生卵巢過度刺激綜合征等一系列并發(fā)癥。[17]
3.2體外受精與胚胎移植
體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)指從婦女卵巢內(nèi)取出卵子，在體外與受精并培養(yǎng)一階段形成胚胎移植到宮腔內(nèi)并發(fā)育成胎兒，通常被稱為“試管嬰兒”。[18]床上輸卵管性不孕癥、原因不明的不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥、男性因素不孕癥、排卵異常、宮頸因素等均為IVF-ET的適應(yīng)癥。IVF-ET的主要步驟為：藥物促進(jìn)與監(jiān)測卵泡發(fā)育，B型超聲介導(dǎo)下取卵，配子體外受精和胚胎體外培養(yǎng)，胚胎移植和黃體支持。常見并發(fā)癥有卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠。[19]
3.3卵細(xì)胞槳內(nèi)單注射
主要用于治療重度少、弱、畸形癥的男性不育患者，IVF―ET周期受精失敗也是ICSI的適應(yīng)證。ICSI的主要步驟：促排卵和卵泡監(jiān)測同IVF過程，B型超聲介導(dǎo)下取卵，去除卵丘顆粒細(xì)胞，行卵母細(xì)胞漿內(nèi)單顯微注射受精，胚胎體外培養(yǎng)，胚胎移植及黃體支持治療同IVF技術(shù)。[20]
3.4胚胎植入前遺傳學(xué)診斷
1990年該技術(shù)首先應(yīng)用于X-性連鎖疾病的胚胎性別選擇。技術(shù)步驟是從體外受精第3日的胚胎或第5日的囊胚取1-2個卵裂球或部分細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢測，檢出帶致病基因和異常核型胚胎，將正常基因和核型胚胎移植，得到健康下一代。主要解決有嚴(yán)重遺傳性疾病風(fēng)險和染色體異常夫婦的生育問題。目前因細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多類型單基因疾病和染色體異常核型均能在胚胎期得到診斷，阻斷部分嚴(yán)重的遺傳學(xué)疾病在子代的下傳。[21]
4 討論
不孕癥是困擾人類的世界性問題。在科技日益發(fā)達(dá)的現(xiàn)代，越來越多的不孕癥患者通過各種各樣的方式得到治愈，擁有了自己的孩子，但還是有一些病患不能得到有效的醫(yī)治，這是未來臨床和研究中需要進(jìn)一步探索的領(lǐng)域。
不孕癥的治療方法有常規(guī)的藥物治療和手術(shù)治療，也有輔助生殖技術(shù)治療，這些療法各有優(yōu)勢也各有劣勢。臨床中應(yīng)該根據(jù)病患的具體情況來具體選擇使用一種或多種的治療方式。
在治療不孕癥的方法和技術(shù)中，輔助生殖技術(shù)因涉及大量倫理、法規(guī)和法律間題需要嚴(yán)格管理和規(guī)范。同時新技術(shù)蓬勃發(fā)展，例如卵漿置換、核移植、治療性克隆和胚胎干細(xì)胞體外分化等胚胎工程技術(shù)的進(jìn)步，必將面臨許多倫理和社會問題的約束和挑戰(zhàn)。
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第6篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
先天性心臟病( congenital heart disease， CHD)是一種嚴(yán)重威脅患兒健康的常見出生缺陷，在新生活嬰的患病率為8‰～10‰，是我國出生缺陷監(jiān)測的主要病種，也是病殘兒鑒定中較常見的疾病，其主要臨床表現(xiàn)為心臟、大血管的發(fā)育異常，包括室間隔缺損(VSD)、房間隔缺損(ASD)、動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、法氏四聯(lián)癥(TOF)、主動脈弓離斷(IAA)、主動脈右置、永存動脈干(TA)等癥。較嚴(yán)重的先心病多伴有心外畸形及多種功能障礙，如腭裂、唇裂、免疫功能下降、語言障礙、身體和智力發(fā)育不良等。近幾年來有較多學(xué)者從分子遺傳學(xué)角度闡述和研究先心病的病因和病機，Wilson等早在1992年提出有些先心病的病因是由于22q11微缺失。22q11缺失綜合征(22q11 deletion syndrome， 22q11DS)是人類最常見的遺傳綜合征之一，發(fā)生率約為1 /4 000[1]。主要包括了以臨床特征定義的DiGeorge綜合征(DGS) 、腭-心-面綜合征(velocardiofacial syndrome， VCFS) [2] 及圓錐動脈干-異常面容綜合征(conotruncal anomaly face syndrome，CAFS)等。上述諸多綜合征均具有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，即22q11微缺失的比率均較高，分別為88%、85%和100% ，且不同患者的缺失片段常有重疊，而普通人群中此缺失比率僅為1 /萬[3， 4] ，故提出應(yīng)統(tǒng)稱為22q11DS，在此命名規(guī)范的過程中，關(guān)于此癥的遺傳學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷等方面的研究已逐步完善。目前認(rèn)為22q11中不同基因的突變可能是引起不同表型先心病的關(guān)鍵。22q11包括三種主要基因，Tbx1基因、Ufd1 l基因和稱TUPLE 基因。現(xiàn)僅就22q11微缺失與胎兒先心病的關(guān)系進(jìn)行綜述。
1染色體22q11中關(guān)鍵基因定位及結(jié)構(gòu)
1. 1Tbx1基因Tbx1基因是最受關(guān)注的基因。Tbx1 基因為T2box基因家族成員，該基因家族作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控胚胎的生長發(fā)育過程，含有進(jìn)化過程中保守性強的保守片段。Tbx1有10個外顯子， 3種mRNA亞型[5]。研究者認(rèn)為引起CATCH22綜合征心血管畸形的主要原因是Tbx1基因單倍體短缺及基因突變[6]。在鼠胚發(fā)育過程中Tbx1參與咽弓生長發(fā)育，神經(jīng)嵴細(xì)胞的正確遷移及在咽弓的正常分布、外周腦神經(jīng)的分布及心臟圓錐干的分化發(fā)育和隔膜的形成。Tbx1純合性突變小鼠咽弓發(fā)育不良，咽弓缺少特征性的節(jié)段性結(jié)構(gòu)而形成簡單的管狀外觀，神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移到達(dá)咽弓后迷失了方向，由于咽弓的分布異常，第3、4和6咽弓動脈不能形成，心臟隔膜形成異常或不發(fā)育及流出道異常等[7~9]。但在人類基因突變研究中，在DGS/VCFS患者中未篩查到Tbx1基因突變。也有陽性報道， Gong等(2001年)在未發(fā)現(xiàn)缺失的DGS/VCFS患者及非綜合征性圓錐干畸形患者中檢測到Tbx1基因的突變，但這些突變是否為主要的致病原因尚不清楚。
1.2TUPLE基因TUPLE基因也稱Hira 基因。TUPLE基因種屬間高度保守，編碼含1018個氨基酸的轉(zhuǎn)錄蛋白，該蛋白有7個WD40重復(fù)功能區(qū)，形成螺旋狀結(jié)構(gòu)，參與蛋白間的相互作用，在細(xì)胞周期中與cyclin2CDK2結(jié)合，使第555 位脯氨酸被其磷酸化，參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。TUPLE蛋白在胚胎發(fā)育的過程中呈動態(tài)表達(dá)，胚胎早期在鼠、雞胚的神經(jīng)上皮、遷移前和遷移中的神經(jīng)嵴細(xì)胞及頭間充質(zhì)中表達(dá)，隨后在神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移到達(dá)的組織及鰓弓、體節(jié)和前肢芽表達(dá)。TUPLE基因是胚胎存活、正常發(fā)育及神經(jīng)嵴細(xì)胞的正確遷移必不可少的。TUPLE基因純合性突變可導(dǎo)致小鼠由于胎盤形成異常、原腸胚缺陷和心臟形成障礙而死亡，雜合性突變則可引起神經(jīng)組織的破壞。TUPLE基因突變使胚胎不能進(jìn)行軸向旋轉(zhuǎn)和心臟的環(huán)化而引起CHD[10] 。但TUPLE基因突變是否會引起人類的CATCH22綜合征，目前尚未定論。
1. 3Ufd11基因Ufd1l基因是一種酵母基因同源物，從酵母到人類該基因高度保守，有12 個外顯子，在5′端存在不同的轉(zhuǎn)錄起始位點[ 11 ] ，參與泛素蛋白降解[ 12 ]。Ufd1l蛋白在第1到第4咽弓的尖端高表達(dá)，尤其是在腭原始部位和額鼻部高表達(dá)。Ufd1l蛋白在端腦中部表達(dá)，隨胚胎發(fā)育端腦中部將形成海馬，與長期記憶有關(guān)，Ufd1l蛋白缺失會影響海馬的發(fā)育，導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力下降。Ufd1l蛋白在CATCH22綜合征的受累組織中表達(dá)并參與神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育的通路均提示Ufd1l蛋白在CATCH22綜合征的發(fā)病機制中起重要作用。Kariyazono等(2001年)認(rèn)為Ufd1 l蛋白單倍體短缺導(dǎo)致某種蛋白質(zhì)的積聚影響心臟和顱神經(jīng)嵴細(xì)胞的發(fā)育及未成熟胸腺凋亡，引起主動脈離斷、腭裂等顱面部畸形及胸腺發(fā)育不良。但對39例CATCH22綜合征患者進(jìn)行Ufd1l蛋白基因突變的篩選，除了在起始密碼子上游2277bp處發(fā)現(xiàn)AC的沉默突變外，未發(fā)現(xiàn)有突變存在。
222q11的功能人類
22號染色體長臂1 區(qū)1 帶( 22q11) 微缺失引起CATCH22 綜合征。CATCH22 綜合征是一組臨床癥狀的英文單詞首寫字母縮略詞， 分別代表cardiac defects(C， 心臟缺陷) ， abnormal faces (A， 異常面容) ，thymichypoplasia( T， 胸腺發(fā)育不良)， cleft palate(C， 腭裂)，hypocalcemia(H， 低鈣血癥)， deleted chromosome 22( 22， 第22 號染色體缺失)。人類染色體22q11 微缺失是引起以上這些臨床癥狀的遺傳學(xué)基礎(chǔ)， 檢測22q11 微缺失是臨床診斷CATCH22的重要指標(biāo)， 尤其是可以通過檢測羊水細(xì)胞、絨毛細(xì)胞中胎兒是否攜帶22q11 微缺失進(jìn)行產(chǎn)前診斷， 減少遺傳性疾病患兒的出生率， 有利于優(yōu)生優(yōu)育。
322q11與胚胎心臟發(fā)育的關(guān)系
22q11微缺失 患者表現(xiàn)為多器官缺陷，而且多是同時發(fā)生，在胚胎期有共同的先兆，提示22q11 的發(fā)生源于發(fā)育過程中的缺陷。在胚胎發(fā)育過程中，存在一個“形態(tài)發(fā)生反應(yīng)單元”(morphogenetically reactive unit) ，各種不利的遺傳和環(huán)境因素可破壞這一單元。實驗證據(jù)表明22q11DS的“形態(tài)發(fā)生反應(yīng)單元”是頭顱部的神經(jīng)嵴。神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移到心臟的流出道，同時對肺動脈隔膜的形成也是必需的。在雞胚胎研究中，去掉神經(jīng)嵴細(xì)胞可導(dǎo)致總動脈流出道和大動脈易位。由此推測，人類染色體22q11 區(qū)域內(nèi)存在影響神經(jīng)嵴遷移、分化的基因。這些基因的缺失破壞了22q11DS 的“形態(tài)發(fā)生單元”，而表現(xiàn)出相應(yīng)的先天性心臟缺陷等多種臨床癥狀[13 ] 。研究者對22q11. 2 典型缺失區(qū)域進(jìn)行了分析，在1.5～3.0Mb 區(qū)域中分離出4 個重復(fù)序列和30 多個基因，重復(fù)序列均位于缺失或易位的斷點上，而基因則定位于300～600kb 的共有缺失片段即DiGeorge關(guān)鍵區(qū)域中 。
422q11與先天性畸形關(guān)系研究
提出22q11微缺失是先心病的主要病因， 故將此征稱之為CATCH22。Burn等( 1993年)報道CATCH22 在新生兒的發(fā)病率為1 /3 000; Steven等( 1997年)認(rèn)為DiGeorge綜合征和腭-心-面綜合征常合并心室流出道和主動脈弓畸形; Takao等(1997年)提出腭- 心- 面綜合征、DiGeorge綜合征和圓錐動脈干-異常面容綜合征這些曾認(rèn)為是獨立的綜合征，有類似的臨床重疊表現(xiàn)都有22q11. 2缺失。而且多合并有心室流出道和主動脈弓畸形，該項研究提示需對22q11微缺失引起類似心血管畸形的可能性進(jìn)行更深入的研究。80%的22q11微缺失者患先天性心臟病，最典型的是心臟圓錐干畸形，包括法樂四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖伴室缺、永存動脈干、主動脈弓離斷、大動脈異位和右室雙流出道。Marino等[14 ]認(rèn)為CATCH22綜合征中的先天性心臟病類型以永存動脈干( PTA)A3型最多見，動脈干從右室發(fā)出，常與IAA伴發(fā)。永存動脈干是一種罕見的CHD，而在CATCH22綜合征中則是常見類型。
5展望
22q11DS 臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，表型和基因型之間關(guān)聯(lián)不密切，即使是在同一家系中表型也多樣。這給22q11DS 的臨床診斷帶來了困難。22q11DS 是引起先天性心臟病的第二常見遺傳因素，先天性心臟病在正常人群中發(fā)病率較高，大約為1 % ，且預(yù)后不良。因而22q11DS 診斷技術(shù)與產(chǎn)前診斷技術(shù)的研究，對預(yù)防出生缺陷，實行優(yōu)生優(yōu)育具有重要的意義。22q11DS 的染色體缺失區(qū)域大約3Mb ，在該區(qū)域中已經(jīng)分離出一系列基因，在這些基因中，哪些在22q11DS 發(fā)生中起著主要作用以及它們之間如何相互作用，有待于進(jìn)一步的研究。shh 調(diào)節(jié)Tbx1 基因的表達(dá)，但具體的調(diào)節(jié)方式還不是很清楚， Tbx1 基因是否通過FGF8 因子對神經(jīng)嵴細(xì)胞起作用也還需要進(jìn)一步闡明。
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第7篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
腦梗死（cerebral infarction，CI）又稱缺血性腦卒中，是各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆損害，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，并出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙、偏盲、言語障礙、眩暈、吞咽困難、共濟失調(diào)等一系列的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀和體征。臨床上包括動脈粥樣硬化（AS）性血栓性梗死、腦栓塞、腦分水嶺梗死、腔隙性梗死（LACI）、無癥狀性梗死等。按照牛津郡社區(qū)卒中研究分型（OCSP分型）分為完全前循環(huán)梗死（TACI）、部分前循環(huán)梗死（PACI）、后循環(huán)梗死（POCI）、腔隙性梗死。腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病及多發(fā)病，致殘率及致死率較高，嚴(yán)重危害人類的健康。其病理生理過程較為復(fù)雜，涉及多種危險因素，例如年齡、高血壓、糖尿病、高血脂、動脈粥樣硬化、吸煙、飲酒等。常見的危險因素并不能解釋所有缺血性腦卒中的原因，遺傳因素的作用逐漸受到關(guān)注【sup】［1］【/sup】。日前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種與腦梗死相關(guān)的基因多態(tài)性，本文將主要綜述國內(nèi)外研究熱門的幾種與腦梗死相關(guān)的基因多態(tài)，以期對腦梗死的致病基因研究有更全面的了解，獲得對腦梗死遺傳易感性更為全面的認(rèn)識。
1 炎癥細(xì)胞因子基因
1.1 腫瘤壞死因子（TNF） 腫瘤壞死因子作為1種具有多種生物效應(yīng)的促炎性因子，國外研究表明TNF-α基因多態(tài)性與腦梗死具有一定相關(guān)性。TNF-α基因是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)劑和促炎性因子，除了參與自身免疫和感染性疾病外，還在動脈粥樣硬化和肥胖、胰島素抵抗、內(nèi)皮損傷、氧化張力等方面起重要作用。Schreyer等【sup】［2］【/sup】應(yīng)用免疫組化染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)動脈粥樣斑塊內(nèi)存在大量TNF-β表達(dá)，而正常血管組織中卻沒有TNF-β，TNF-β基因敲除（TNF-β- /- ） 小鼠的動脈粥樣斑塊面積相對于對照組減小約60%，提示在斑塊形成和發(fā)展過程中可能起到重要作用。
1.2 E-選擇素（E-selectin）基因 E-選擇素是體內(nèi)一種促炎細(xì)胞因子，參與多種白細(xì)胞（包括粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等）及CD4【sup】+【/sup】記憶性T細(xì)胞亞群的黏附與聚集作用，同時減慢血流中的白細(xì)胞流動，使其滾動到血管內(nèi)皮表面，在整合素的參與下使白細(xì)胞緊密黏附于內(nèi)皮表面，并介導(dǎo)白細(xì)胞的滲出，參與動脈粥樣硬化的形成【sup】［3］【/sup】。分子生物學(xué)研究表明，E-selectin第4外顯子基因中存在A561C堿基突變，該突變與動脈粥樣硬化的形成、高血壓病等多種疾病相關(guān)【sup】［4］【/sup】。有研究證實，E-selectin基因第4外顯子561位點存在A/C多態(tài)性，這種基因多態(tài)性的存在可能影響E-selectin基因表達(dá)和功能，并且跟多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)【sup】［5］【/sup】，張?zhí)N莉等【sup】［6］【/sup】研究認(rèn)為E-selectin與腦血栓形成關(guān)系密切，但與腦梗死是否有關(guān)聯(lián)，是否能通過影響血脂代謝影響腦梗死的病程等，尚缺乏有利論斷。
1.3 白細(xì)胞介素-6（IL-6）因子 IL-6于1980年首被發(fā)現(xiàn)，它直接或間接參與動脈粥樣硬化的形成，與腦梗死密切相關(guān)。IL-6基因啟動子區(qū)域-634位點存在C/G替換單核苷酸多態(tài)性（SNP） 。研究發(fā)現(xiàn)該位點多態(tài)性與動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗（IR）等疾病有關(guān)。Manginas等【sup】［7］【/sup】研究表明IL-6 -174G/C基因多態(tài)性與各種動脈粥樣硬化性心臟病及無癥狀性頸動脈粥樣硬化有關(guān)。Revilla等【sup】［8］【/sup】在IL-6基因啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)174G/C多態(tài)性，主要是CC基因型和C等位基因頻率與患者腔隙性腦梗死的發(fā)生有明顯相關(guān)性。韋葉生等【sup】［9］【/sup】研究證明，IL-6基因啟動子-572C/G多態(tài)性與腦梗死有相關(guān)性，谷文萍等【sup】［10］【/sup】以湖南地區(qū)漢族人群為對象，通過比較腦梗死組與對照組IL-6 -634C/G基因型分布及等位基因頻率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05） ，提示此位點基因多態(tài)性可能不是湖南漢族人群腦梗死發(fā)病的遺傳易感基因，仍需大樣本實驗進(jìn)一步驗證。
2 載脂蛋白E（ApoE）基因
ApoE作為乳糜微粒殘基受體和低密度脂蛋白（LDL）受體的配體在血脂代謝中起重要作用，其結(jié)構(gòu)基因上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有ε2、ε3、ε4 3種等位基因，載脂蛋白ε4為動脈粥樣硬化的危險因子，其機制不僅限于對三酰甘油（TG）代謝的影響，動脈粥樣硬化病變區(qū)ApoE和脂蛋白脂酶的過度表達(dá)可能對病變產(chǎn)生直接作用。雖然國內(nèi)外已經(jīng)對ApoE基因多態(tài)性與腦梗死關(guān)系進(jìn)行了大量研究，因病例選擇、生活環(huán)境和方式、遺傳背景等諸多因素影響，普遍認(rèn)為ε4等位基因是腦梗死的遺傳易感因子，ε2 和ε3 等位基因?qū)δX血管疾病的保護(hù)性作用還存在爭議【sup】［11］【/sup】，需要做進(jìn)一步綜合性分析。
3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）
ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的限速酶，在血管張力的調(diào)節(jié)和血管平滑肌細(xì)胞的增生中起重要作用，直接影響動脈粥樣硬化的過程。ACE基因有3種表型，即DD型（兩條等位基因為缺失型）、Ⅱ型（兩條等位基因為插入型）、ID型（雜合子型）。Tao等【sup】［12］【/sup】報道ACE中DD基因型可能是漢族人群腦梗死的危險因素，而Tuncer等【sup】［13］【/sup】在土耳其的一項研究調(diào)查了108例缺血性卒中患者和79例對照組的等位基因和基因型頻率后發(fā)現(xiàn)，兩組DD基因型頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最近在歐洲和亞洲的朝鮮、臺灣地區(qū)等的一些研究認(rèn)為，ACE-DD基因型腦梗死組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Karagiannis等【sup】［14］【/sup】認(rèn)為ACE基因多態(tài)性與腦梗死無關(guān)聯(lián)性。許虹等【sup】［15］【/sup】研究發(fā)現(xiàn)在白族人群中腦梗死患者的ACE基因DD型基因及D型等位基因的頻率顯著高于正常對照組（P
4 血漿纖維蛋白原因子（Fg）
Fg是一種肝細(xì)胞合成和分泌的血漿糖蛋白，參與凝血、血小板聚集和纖溶等過程，其濃度和分子聚合活性異常是腦梗死的重要危險因素，多種環(huán)境及遺傳因素共同作用決定人群中個體間的Fg差異，從而影響腦梗死的發(fā)病。位于Fgbβ基因啟動區(qū)的多態(tài)性位點β-148C/T可能通過影響Fgb基因轉(zhuǎn)錄效率，從而影響血漿Fg水平。大量的流行病學(xué)資料表明，血漿中高Fg水平可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，是動脈粥樣硬化和血栓栓塞并發(fā)癥的獨立危險因素。由于種族、地域差異及復(fù)雜的環(huán)境因素影響，F(xiàn)gβ - 148 C/ T基因多態(tài)性與動脈血栓性疾病的關(guān)系仍存在爭議。Blake等【sup】［16］【/sup】臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)β - 148T突變型在心肌梗死、中風(fēng)、靜脈血栓形成患者及對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。馬學(xué)玲等【sup】［17］【/sup】研究表明Fgbβ-249C/T等位基因?qū)gbβ鏈的轉(zhuǎn)錄無明顯影響，且其生理性變異不影響Fg的水平及CI有相關(guān)性。Fg濃度增高是腦梗死發(fā)生的危險因素之一。Velcheva等【sup】［18］【/sup】的研究表明高血漿Fg濃度可增加血黏度,并導(dǎo)致血壓升高,并間接激活凝血因子,這可能是高濃度Fg增加腦梗死的原因。Fg是由兩組完全對稱的分子構(gòu)成,每一組分子包含3條多肽鏈,其核心鏈纖維蛋白原β鏈mRNA的合成被認(rèn)為是整個分子合成的限速步驟。其編碼基因有10余個突變位點,β448G/A為主要突變之一。元小冬等研究了FGB基因的多個位點突變,發(fā)現(xiàn)僅Bcl-1G/A突變與腦梗死有關(guān)【sup】［19］【/sup】。但是到目前為止有關(guān)FGB-448G/A基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性研究仍然沒有明確的結(jié)論。
5 一氧化氮合酶基因
內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因編碼的eNOS所產(chǎn)生的一氧化氮（NO）具有神經(jīng)保護(hù)作用。eNOS基因4號內(nèi)含子處27個堿基（base pairing,bp） 數(shù)目可變的串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeat,VNTR） 重復(fù)4次者為a等位基因,表示為eNOS4a,重復(fù)5次者為b等位基因,表示為eNOS4b。Hou等【sup】［20］【/sup】通過研究表明eNOS基因4號內(nèi)含子27bpVNTR多態(tài)性是中國人缺血性腦卒中的獨立危險因素；有研究【sup】［21］【/sup】發(fā)現(xiàn)eNOS4a攜帶者血清中NO產(chǎn)物水平低于非攜帶者,所以存在eNOS4a攜帶者eNOS活性減低而導(dǎo)致NO含量減少的可能性。由于eNOS催化產(chǎn)生的NO具有改善腦血流作用,因此低eNOS活性可能對腦梗死的發(fā)生具有一定的影響。eNOS基因外顯子7的第894位核苷酸多態(tài)性,所表達(dá)的蛋白質(zhì)eNOS酶影響了自身的功能活性,因而可能參與腦梗死的發(fā)生與發(fā)展。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，eNOS基因G894T突變與高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗死等相關(guān)，但結(jié)論不一。缺乏eNOS會導(dǎo)致腦梗死的幾個特征性的改變，如腦血管的自動調(diào)節(jié)功能受損、腦內(nèi)低灌注、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致血腦屏障破壞和血管重構(gòu)。Lembo等【sup】［22］【/sup】研究認(rèn)為，Asp298變異純合子是頸動脈粥樣硬化的一個獨立的危險因素。Elbaz等【sup】［23］【/sup】研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者中，GG基因型與LDL-膽固醇水平升高共同參與脂質(zhì)氧化過程，形成腔隙性腦梗死，報道eNOS基因G894T突變是腦小血管病變的獨立危險因素，而不見于其他的缺血性腦卒中亞型。Guldiken等【sup】［24］【/sup】研究表明eNOS基因G894T突變與土耳其缺血性腦卒中及其他亞型均無明顯相關(guān)性。eNOS基因作為腦梗死的候選基因正在受到越來越多的關(guān)注。
6 絲氨酸蛋白酶抑制蛋白3（SERPINA3）基因
SERPINA3對維持機體生理平衡起重要作用。當(dāng)機體發(fā)生慢性或急性炎癥時,SERPINA3作為急性應(yīng)激蛋白在肝臟中大量表達(dá),濃度升高,具有抑制炎癥反應(yīng),控制炎癥因子水平的作用同時作為組織蛋白酶G的抑制蛋白,其可以調(diào)控組織蛋白酶G的活性,抑制由于組織蛋白酶G引起的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白降解及血小板聚集、凝結(jié)混亂等反應(yīng),直接影響腦卒中的發(fā)生和發(fā)展。SERPINA3基因是新近揭示的一個可能與出血性腦卒中相關(guān)聯(lián)的危險因素【sup】［25］【/sup】。新近對日本和波蘭人群的研究【sup】［26］【/sup】發(fā)現(xiàn),rs4934位點A/G多態(tài)性可以導(dǎo)致SERPINA3信號肽區(qū)15位的氨基酸A/T的改變,而且此位點可能是腦卒中的一個危險因子。此外,還發(fā)現(xiàn)其與載脂蛋白E在機體中發(fā)揮協(xié)同作用,對Alzheimer’s病（AD）以及心血管疾病也產(chǎn)生影響。Morgan等【sup】［27］【/sup】報道,SERPINA3基因啟動子區(qū)的一個單核苷酸多態(tài)性（SNP）可以影響該基因在細(xì)胞中的表達(dá),不同的基因型的表達(dá)量也存在較大的差別,而且rs4934位點多態(tài)性和基因的表達(dá)量存在關(guān)聯(lián)。馬飛月等【sup】［28］【/sup】研究表明在隱性模型里,腦梗死組和正常對照組SERPINA3基因rs4934位點GG基因型的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示SERP INA3基因rs4934位點等位基因G可能是腦梗死的一個危險因子,對SERPINA3基因的SNP在腦卒中發(fā)生中的作用仍需進(jìn)一步深入研究,尤其是rs4934位點A /G多態(tài)性對其表達(dá)水平上的影響。
7 環(huán)氧合酶-2（COX-2）基因
環(huán)氧合酶（Cyclcoxygenase，COX）又稱前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶（Prostaglandin synthase，PGS），是催化花生四烯酸（arachidonic acid，AA）合成前列腺素的一個重要限速酶，含COX-1和COX-2兩種同工酶。糖皮質(zhì)激素可抑制COX-2的表達(dá)，20世紀(jì)90年代有人發(fā)現(xiàn)腦缺血后COX-2 mRNA蛋白質(zhì)和反應(yīng)產(chǎn)物表達(dá)明顯增強，同時COX-2蛋白表達(dá)增多的細(xì)胞多位于梗死邊緣，也有研究發(fā)現(xiàn)COX-2免疫反應(yīng)廣泛存在于腦皮質(zhì)、海馬和小腦。COX - 2為誘導(dǎo)型，在生理狀態(tài)下以極低拷貝數(shù)表達(dá)，IL- 1、TNF-α等許多炎性刺激因子和內(nèi)毒素均可誘導(dǎo)COX- 2的基因表達(dá)。COX-2抑制劑能改善缺血神經(jīng)元損害，阻止缺血細(xì)胞死亡，減小梗死體積，說明COX-2在缺血后神經(jīng)元損傷機制中具有重要作用。局灶性腦缺血損傷急性期，COX-2在神經(jīng)元胞體和樹突表達(dá)增強，亞急性期表達(dá)減弱。
8 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因
MTHFR變異可影響同型半胱氨酸（Hcy）水平,在Hcy的代謝中，MTHFR的活性降低或缺乏將引起葉酸代謝障礙,從而引起5′-同型半胱氨酸-甲基轉(zhuǎn)移酶活性降低,進(jìn)而影響Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸,這在理論上將導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥,并導(dǎo)致腦血管病發(fā)生。國內(nèi)外研究較多的是MTHFR C667T基因多態(tài)性，其與缺血性卒中相關(guān)性的研究目前尚有爭議【sup】［29］【/sup】。自1995年Frosst等【sup】［30］【/sup】發(fā)現(xiàn)MTHFR C667T基因突變位點后,國內(nèi)外學(xué)者一直致力于研究其與缺血性卒中發(fā)病關(guān)系。Cronin等【sup】［31］【/sup】認(rèn)為MTHFR基因是意大利人卒中的危險因素,Szolnoki等【sup】［32］【/sup】在匈牙利人群發(fā)現(xiàn)MTHFR基因型的C677T變異與急性腦梗死無相關(guān)性。胡學(xué)強等認(rèn)為高Hcy血癥是腦梗死的獨立危險因素，單純的MTHFR C667T突變既不能產(chǎn)生高Hcy血癥，也不能被確定為老年腦梗死的獨立危險因素【sup】［33］【/sup】。
9 結(jié) 語
腦梗死的發(fā)病和治療與多種因素有關(guān)，是多因素復(fù)雜作用的結(jié)果。在目前已研究的相關(guān)基因多態(tài)性中，其遺傳多態(tài)性亦存在明顯的種族差異性，盡管基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性研究成果不盡一致，其分子遺傳學(xué)研究對腦梗死的基因治療以及腦梗死疾病易感人群的檢測和早期防治提供依據(jù)。腦梗死的基因多態(tài)性的研究很大程度上受限于樣本的例數(shù)大小和其遺傳異質(zhì)性。雖然流行病學(xué)和動物模型研究表明腦梗死是遺傳性疾病， 目前腦梗死的遺傳學(xué)研究已在許多領(lǐng)域展開， 而且已取得很大的成就，但離揭示腦梗死的病因和發(fā)病機制還有很大的距離，因而要確定致病的突變基因仍然需要做大量的工作。隨著功能基因組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，遺傳學(xué)研究方法和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷提高，以及基因芯片、生物信息學(xué)等技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，對腦梗死發(fā)病機制的認(rèn)識及其防治能力都將會提高，為腦梗死的預(yù)防以及診治提供理論依據(jù)。
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第8篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
【關(guān)鍵詞】 白細(xì)胞介素6(IL.6)；基因多態(tài)性；冠心病；高脂血癥
通訊作者:蘇國生 E.mail：suguoshengv@sinacom 當(dāng)前，人們對白細(xì)胞介素6(IL.6)基因多態(tài)性的研究越來越多，大多認(rèn)為IL.6基因多態(tài)性位點的改變與多種疾病的發(fā)生發(fā)展、嚴(yán)重程度密切相關(guān)，特別是與心腦血管疾病方面的相關(guān)性尤為突出。為了解IL.6基因多態(tài)性在心腦血管疾病中的臨床應(yīng)用新進(jìn)展，筆者收集近年來的相關(guān)文獻(xiàn)報道，現(xiàn)將結(jié)果綜述如下。
1 IL.6的生物學(xué)特性
白細(xì)胞介素6 (interleukin6，IL.6)，又稱為肝細(xì)胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor HSF)、B細(xì)胞刺激因子.2(Bcell stimulatingfactor.2，BSF.2)、B細(xì)胞分化因子(Bcell differentiation factor 2，BSF.2)、β2干擾素(interferon.β2，IFN.β2)等。人們通過逆轉(zhuǎn)錄技術(shù)于1986年發(fā)現(xiàn)它們具有相同的cDNA，并統(tǒng)一命名為IL.6。人類IL.6由184個氨基酸殘基構(gòu)成的糖蛋白，分子量為21 kD。IL.6有4個反平行排列的α螺旋，由2個長的和1個短的襻結(jié)構(gòu)連接。IL.6的來源廣泛，包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腹膜上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等。近年研究顯示，脂肪組織是IL.6的重要來源，且網(wǎng)膜脂肪組織釋放的IL.6是皮下脂肪組織的2～3倍［1.2］。IL.6具有以下的生物學(xué)特性:①可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：一般在機體發(fā)生組織損傷、感染及炎癥等應(yīng)激原的作用后，機體在短時間(數(shù)小時至數(shù)日)內(nèi)，肝臟被IL.6、腫瘤壞死因子、IL.l刺激而合成一些蛋白，如C反應(yīng)蛋白、α1抗凝乳蛋白酶、α1酸糖蛋白、血纖維蛋白原和補體C3等，這些蛋白統(tǒng)稱急性時相反應(yīng)蛋白(acrtephase protein，AP蛋白)。②可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化、生長IL.6使之成為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的終末輔助因子。能促進(jìn)漿細(xì)胞瘤、B淋巴細(xì)胞雜交瘤、腎小球系膜細(xì)胞、角朊細(xì)胞和造血干細(xì)胞等增殖。③組織損傷作用IL.6參與組織纖維化，且于血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。④內(nèi)分泌代謝作用IL.6不僅在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，在內(nèi)分泌和代謝調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。IL.6是炎性應(yīng)激狀態(tài)刺激下丘腦.垂體.腎上腺軸的主要細(xì)胞因子之一；IL.6對胰島素的分泌有協(xié)調(diào)作用，在正常情況下，IL.6是胰島行使功能的促進(jìn)因子，過量的IL.6導(dǎo)致胰島B細(xì)胞損傷［1.3］。
2 IL.6在冠心病中的應(yīng)用
IL.6基因多態(tài)性在冠心病中具有一定的相關(guān)性，冠心病是一種炎癥性疾病,慢性炎癥參與并貫穿了動脈粥樣硬化的各個階段,其發(fā)生發(fā)展由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的結(jié)果。從循環(huán)中細(xì)胞對動脈內(nèi)層的浸潤到斑塊纖維帽的脆性增加,以及最終導(dǎo)致斑塊的破裂出現(xiàn)急性冠脈綜合征(ACS),炎癥在冠狀動脈性疾病(CAD)的發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵性的作用。IL.6是冠脈斑塊炎癥事件重要的局部和循環(huán)標(biāo)記物,在CHD發(fā)生中具有比CR P重要的作用, IL.6基因是CHD發(fā)病的重要候選基因之一。曹瑞娟［4］綜述一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪6年的2751例健康中年英國男性中,共有162例研究對象發(fā)生了CHD事件,雖然該組人群IL.6基因2174 c等位基因頻率與未發(fā)CHD事件組無差異,但基因型頻率存在差異(P=0046), 2174 c等位基因攜帶者發(fā)生CHD的危險性同GG型相比為154(95%CI∶100～223, P=0048),這種作用強度在吸煙患者中更明顯(OR=266,95%CI∶164～432),校正傳統(tǒng)危險因素的影響后仍有意義(P=004)。生存分析表明同GG型相比, GC型生存率下降,CC型無變化,提示呈非共顯性遺傳,而2572 c/G多態(tài)性不影響CHD發(fā)生的危險性。這說明IL.6基因多態(tài)性在冠心病發(fā)病中具有一定的相關(guān)性。
3 IL.6在其他心腦血管疾病中的應(yīng)用
IL.6基因多態(tài)性在其他心腦血管疾病中也具有一定的相關(guān)性，Jang等［5.7］研究顯示白細(xì)胞介素.6基因多態(tài)性與高脂血癥的相關(guān)性，認(rèn)為IL.6.634 cG及GG基因型和G等位基因攜帶者容易患有高脂血癥。研究表明，攜帶CG基因型的人群患有高脂血癥的風(fēng)險是攜帶CC基因型的1671倍，而攜帶GG基因型的患病的風(fēng)險是攜帶CC基因型的218倍，由此可知，攜帶IL.6.634 g/C的各種基因型及等位基因均有可能患有高脂血癥。在高脂血癥患者中血清總膽固醇(TC)濃度水平攜帶CG及GG基因型的患者明顯高于CC型，而攜帶GG基因型的患者HDL.C濃度水平明顯低于CC型，正常人群所攜帶的各基因型各項血脂指標(biāo)均未見明顯異常，這恰恰進(jìn)一步說明了攜帶GG基因型的患者TC和高密度脂蛋白膽固醇(HDL.C)代謝改變導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生。提示IL.6基因多態(tài)性可能與高脂血癥的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性。王玉霞等［8.13］報道，2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)很容易發(fā)生非酮癥高血糖高滲性昏迷(NKHHC)，常見微血管慢性并發(fā)癥有腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、植物神經(jīng)病變及周圍神經(jīng)組織病變，大血管可并發(fā)動脈粥樣硬化性心臟病以及外周血管病變。目前認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)病原因不在胰島。IL.6作為炎性因子在體內(nèi)與內(nèi)分泌關(guān)系密切，2型糖尿病和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時IL.6的水平異常升高。因此，研究者認(rèn)為IL.6水平升高可能與T2DM的發(fā)病存在重要的相關(guān)性。國外許多文獻(xiàn)也報道［8］，IL.6基因多態(tài)性572 cG基因位點啟動子與2型糖尿病以及糖尿病腎病的嚴(yán)重程度有重要的關(guān)系。研究還顯示，IL.6基因多態(tài)性可能是2型糖尿病患者患病危險因子，IL.6基因多態(tài)性的深入研究可更好地解釋那些無傳統(tǒng)危險因素的糖尿病易感人群的患病原因，進(jìn)而從基因水平上證實了炎癥反應(yīng)參與2型糖尿病的發(fā)生，進(jìn)一步說明炎癥在2型糖尿病發(fā)病中發(fā)揮了一定的作用，從而給2型糖尿病的抗炎治療提供了重要的理論依據(jù)［9.13］。劉東芳等［14.20］研究發(fā)現(xiàn)IL.6基因多態(tài)性與腦梗阻有關(guān)。他們通過對腦梗死組與對照組比較，觀察IL.6.572 cG基因型的分布及等位基因頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死組IL.6.572 cG基因型的分布頻率和等位基因頻率與對照組的比較，具有統(tǒng)計學(xué)意義，P
綜上所述，IL.6基因多態(tài)性與各種疾病的關(guān)系性研究舉不勝舉，并且取得重大的研究成果。深入研究IL.6基因多態(tài)性與心腦血管疾病的相關(guān)性及其發(fā)病機制對于防治心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。相信隨著該研究的不斷深入及檢測技術(shù)的不斷完善,特別是分子遺傳學(xué)的發(fā)展, IL.6基因多態(tài)性將在臨床心腦血管疾病的診治中發(fā)揮更加重要的作用。
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第9篇：分子遺傳學(xué)綜述范文
【關(guān)鍵詞】 噬血細(xì)胞綜合征； 診療； 研究進(jìn)展
噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統(tǒng)受累，并呈進(jìn)行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，代表一組病原不同的疾病，其特征是發(fā)熱、肝脾腫大，全血細(xì)胞減少。可分為原發(fā)性（遺傳性）HPS及繼發(fā)性（獲得性）HPS兩大類。本病較為少見，發(fā)病機制至今尚未完全明確，病死率高，易被誤診，本文將HLH的病因、發(fā)病機制、診斷及治療等方面的研究進(jìn)展綜述如下。
1 HLH的分類和病因
1.1 原發(fā)性HLH （1）家族性噬血細(xì)胞綜合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，F(xiàn)HL）：目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種基因位點突變后導(dǎo)致HLH的發(fā)生，自1999年第一個FHL亞型發(fā)現(xiàn)至今，已經(jīng)有5種FHL相關(guān)的突變基因被相繼證實[1-3]。FHL1被發(fā)現(xiàn)與9號染色體9q21.3-22位點的突變有關(guān)；FHL2是由于穿孔素基因（PRF1）的突變引起，目前已經(jīng)在FHL2患者身上發(fā)現(xiàn)超過70種的PRF1突變位點[4-5]；與FHL3有關(guān)的基因是UNC13-D，其編碼的蛋白為Munc13-4[6]；FHL4的發(fā)生被證實與STX11的突變有關(guān)[7]；而Munc18-2已經(jīng)被證實與FHL5的發(fā)生有關(guān)，Munc18-2蛋白由STXBP2基因編碼，主要調(diào)節(jié)SNARE復(fù)合物的聚合和解離[8-9]。（2）免疫缺陷相關(guān)性HLH：先天性白細(xì)胞顆粒異常綜合征（Chdiak-Higashi syndrome，CHS）是常染色體隱性遺傳病，色素沉積不足伴HLH，是由于LYST基因突變；格里塞利綜合征（Griscelli syndrome，GS）是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為色素減褪并可發(fā)生致命的HLH，是由于RAB27A基因突變，RAB27A編碼一小段GTP酶，影響細(xì)胞毒顆粒及黑色素顆粒的胞吐[10]；Hermansky-Pudlak綜合征是由于AP3B1基因突變；X性連鎖淋巴組織增生綜合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP），XLP1型是由于SH2D1A的半合子突變，SH2D1A編碼信號淋巴細(xì)胞激活分子相關(guān)蛋白，該蛋白可引起NK細(xì)胞反應(yīng)失常及NKT細(xì)胞缺陷，XLP2型則是由于X性聯(lián)凋亡抑制蛋白BIRC4半合子基因突變。它們都與NK/T細(xì)胞的生長和/或自身穩(wěn)定有關(guān)。
1.2 繼發(fā)性HLH （1）外源性因素感染相關(guān)性HLH：包括病毒感染（EB病毒、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、流感病毒、水痘病毒、乙肝病毒等；細(xì)菌感染（金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌等）[11-12]；真菌、立克次體、支原體等。（2）內(nèi)源性組織損傷、代謝產(chǎn)物等相關(guān)性HLH：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脂膜炎等。（3）惡性腫瘤如淋巴瘤、白血病等。
2 發(fā)病機制
正常的免疫功能可以維持機體的相對穩(wěn)定，多種免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞等，除發(fā)揮自身的吞噬或殺傷作用外，還分泌多種細(xì)胞因子，產(chǎn)生相互作用。正常情況下，免疫系統(tǒng)可以自我調(diào)節(jié)并自我抑制，隨著致病因素的消失，靶細(xì)胞的殺滅，免疫反應(yīng)也隨之停止。而HLH和相關(guān)疾病的病理生理研究均提示淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過度激活從而產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，包括干擾素IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF-α、白細(xì)胞介素IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18等[13]。NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要是通過穿孔素/顆粒酶作用途徑殺傷靶細(xì)胞。當(dāng)基因突變的時候，穿孔素的表達(dá)、活性及穩(wěn)定性下降，細(xì)胞毒性T細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸的時候，受損的穿孔素?zé)o法順利在靶細(xì)胞膜上形成管道，導(dǎo)致無法殺滅靶細(xì)胞；UNC13-D編碼的蛋白為Munc13-4，Munc13-4的缺陷使得細(xì)胞毒顆粒的分泌無法正常啟動，穿孔素和顆粒酶不能釋放，靶細(xì)胞無法被正常殺滅，免疫下調(diào)功能失常，NK細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等持續(xù)活化，活化的T細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞而分泌過量的細(xì)胞因子，使Th1/Th2細(xì)胞比例失衡[14]。Th1過度活化，分泌大量的細(xì)胞因子，如干擾素-γ、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子和趨化因子導(dǎo)致嚴(yán)重的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，巨噬細(xì)胞吞噬功能增強，在骨髓及其他器官中出現(xiàn)吞噬白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、細(xì)胞碎片等現(xiàn)象，導(dǎo)致HLH疾病的發(fā)生：高濃度的TNF-α、IFN-γ、噬血現(xiàn)象造成血細(xì)胞減少癥；TNF-α、IL-1、IL-6引起持續(xù)性發(fā)熱；活化的巨噬細(xì)胞表達(dá)大量的纖維蛋白溶解酶原活化因子導(dǎo)致低纖維蛋白血癥；TNF-α的增加引起脂蛋白活性下降并最終導(dǎo)致高甘油三酯血癥；sCD25的增高為大量活化的淋巴細(xì)胞所分泌；肝功能異常、肝脾腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤所致。
3 HLH的診斷和鑒別診斷
HLH的診斷主要通過臨床、實驗室和組織病理學(xué)的特征。國際組織細(xì)胞協(xié)會于2004年在1991診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加以修改，形成目前的HLH-2004方案：滿足以下兩條中任一條的可診斷為HLH[15]。
發(fā)現(xiàn)HLH相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常者，結(jié)合臨床可診斷為FHL 如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2等基因突變。
滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)中8條中的5條者：（1）發(fā)熱：持續(xù)時間≥7 d，最高體溫≥38.5 ℃；（2）脾大：肋下≥3 cm；（3）血細(xì)胞減少（兩系或三系）：血紅蛋白
HLH-2004的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是基于各種非特異性的臨床表現(xiàn)，從而導(dǎo)致許多重癥敗血癥患者也可能符合診斷條件。根據(jù)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，許多重癥感染患者可能面臨著化療的風(fēng)險，而這無疑會造成免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步抑制，加重感染。因此必需認(rèn)真鑒別上述兩者。血清鐵蛋白是診斷HLH快捷方便的指標(biāo)，有學(xué)者推薦血清鐵蛋白可以作為鑒別疑似HLH病例的手段[16]。Allen等[17]關(guān)于兒童的研究表明血清鐵蛋白水平高于10 000 μg/L對于HLH診斷的敏感度為90%，特異度為96%。王旖旎等[18]研究發(fā)現(xiàn)血清糖化鐵蛋白百分比下降在診斷HLH的敏感性和特異性均比血清鐵蛋白高。HLH和重癥敗血癥雖然均存在高炎癥反應(yīng)，但由于發(fā)病機制不同，其細(xì)胞因子譜也不同，Tang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，采用流式微陣列（CBA）技術(shù)檢測Th1/Th2細(xì)胞因子譜對于HLH的早期診斷具有重要意義。在HLH患者中，細(xì)胞因子譜表現(xiàn)為IFN-γ和IL-10水平均明顯增高，IL-6中等升高，而敗血癥患兒則表現(xiàn)為IL-6顯著升高，IL-10明顯升高，IFN-γ輕度升高。有研究回顧性研究發(fā)現(xiàn)，92%的HLH患兒在疾病診斷時具有典型的細(xì)胞因子譜，許多病例在達(dá)到HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)前10余天已經(jīng)表現(xiàn)出該細(xì)胞因子譜[20]。Th1/Th2細(xì)胞因子檢測在HLH和重癥敗血癥的鑒別有重要意義。Janka等[21]對65例HLH病例的回顧性研究表明，sCD25的升高和NK細(xì)胞活性下降可見于所有患者，該研究提示，HLH的診斷和治療需要更多象sCD25和NK細(xì)胞活性檢測這樣更為敏感的指標(biāo)。王宇等[22]研究認(rèn)為血清血紅素氧合酶-1（HO-1）對于診斷自身免疫性相關(guān)性HLH具有重要意義，HO-1有可能成為監(jiān)測獲得性HLH病情變化的重要指標(biāo)。
4 治療
目前對于HLH的治療主要依據(jù)HLH-2004方案，誘導(dǎo)治療為第1～8周，基本方案為依托泊苷+地塞米松+環(huán)孢素方案，誘導(dǎo)治療結(jié)束后還有維持治療[15]。環(huán)孢素阻礙親環(huán)蛋白與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合可對T淋巴細(xì)胞活化起抑制作用，它抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1和TNF-α。皮質(zhì)激素具有殺滅淋巴細(xì)胞的作用，并抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還有抑制抗原提呈細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞分化的作用。依托泊苷對單核細(xì)胞和組織細(xì)胞有作用，80年代開始用于HLH的治療，在遺傳性和EB病毒相關(guān)HLH等重癥病例中是一種關(guān)鍵藥物[23]。
HLH本質(zhì)上為細(xì)胞因子病，現(xiàn)在人們認(rèn)識到，治療獲得性HLH的關(guān)鍵是首先要控制高細(xì)胞因子血癥這一危及生命的病理狀態(tài)，消除其對T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)活化，降低炎癥風(fēng)暴對機體各個臟器的損害。在高細(xì)胞因子血癥得以控制之后，立即開始針對原發(fā)病的治療。王旖旎等[18]采用大劑量甲潑尼龍聯(lián)合氟達(dá)拉濱的治療方法，取得較好療效。甲潑尼龍能殺傷淋巴細(xì)胞，抑制過量細(xì)胞因子的產(chǎn)生。氟達(dá)拉濱是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，可以抑制T細(xì)胞的活化，避免產(chǎn)生過量細(xì)胞因子而造成巨噬細(xì)胞和CTL的活化。另外還可以輔聯(lián)用丙種球蛋白，主要作用于巨噬細(xì)胞的Fc受體，減少巨噬細(xì)胞吞噬血細(xì)胞的作用，同時下調(diào)輔T細(xì)胞活性，中和細(xì)胞因子及致病原，減輕機體異常的自身免疫功能，并可增強機體免疫力。
5 小結(jié)
綜上所述，HLH是一組病因及發(fā)病機制錯綜復(fù)雜而臨床表現(xiàn)類似的綜合征，其發(fā)病機制及許多分子生物學(xué)改變尚未完全闡明，診斷方法也是排除性的，原發(fā)疾病不同，其治療方案各異，因此，尚需深入探究HLH的發(fā)病機制，建立具有確切診斷意義的診斷方法，進(jìn)一步提高療效。
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